專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第四十八講

專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第四十八講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學術交流的需求，威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動，每周進行一次專題講座，為大家帶來了不一樣的學術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求，我們的學術沙龍又和大家見面啦！

中國抗癌協會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發生發展、疾病演化、腫瘤免疫微環境形成的機制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺，引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發展，提升國內在相關研究領域的整體水平與國際地位，推動相關研究人員的學術交流和自主創新。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會是一個跨專業、多學科協作的專科領域，涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。

此次網絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們為大家分享威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座的第48講，本次講座由哈爾濱工業大學胡穎教授向大家分享的《location dictates function: iASPP in cancer》，一起來回顧吧。

胡穎，英國倫敦大學學院（University College London）腫瘤學博士、英國牛津大學（Oxford University）博士后，現任哈爾濱工業大學教授、博士生導師，國家自然科學基金委杰出青年基金獲得者。長期從事基礎腫瘤學研究，主要聚焦腫瘤細胞感受和傳遞應激刺激，實現適應性生存，導致耐藥和轉移的分子機制：1.包括長鏈非編碼RNA在內的癌基因以及抑癌基因的活化機制及功能研究；2. 腫瘤與微環境的互作機制研究。目前擔任中國細胞生物學會理事、中國細胞生物學會腫瘤細胞分會委員，中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會委員等學術任職；擔任Journal of Genetics and Genomics、Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志編委，Cell Death and Differentiation、Oncogene等雜志特約審稿人。研究成果發表于Cancer Cell、Cell Death and Differentiation、PloS Biology、Oncogene等專業雜志。

iASPP與ASPP 1和ASPP 2一起構成ASPP家族，不同的是，與ASPP 1/2抑癌基因相比，iASPP是一種潛在的癌基因，并在各類癌癥中高表達。重要的是，高表達的iASPP往往位于細胞質而非細胞核。因此，其精確的核定位至關重要。在本次論壇上，胡穎教授向我們介紹了iASPP在癌細胞中的功能機制。

哺乳動物細胞始終暴露于內源性代謝或環境氧化劑產生的活性氧（ROS）中，維持ROS的穩態是細胞生存的關鍵，而ROS失調導致了包括癌癥在內的各種疾病的發展。為了了解iASPP是否參與調節細胞內的ROS，研究人員在異位iASPP表達與敲除后測定了ROS水平，結果發現iASPP過表達可顯著降低腎癌和膀胱癌細胞的ROS，相反，SiRNA介導的iASPP敲除會引起ROS積累，更多的數據表明iASPP在基礎和應激條件下具有抑制氧化應激的顯著能力。

Nrf 2是主要的抗氧化劑調節因子，為了探討iASPP介導的ROS抑制機制，進一步研究iASPP與Nrf 2信號轉導的關系。研究人員利用兩種獨立的Nrf 2化學抑制劑抑制Nrf 2活性，結果發現iASPP失去了抑制ROS的能力，而SiRNA對Nrf 2的基因抑制作用也可阻斷iASPP，這表明iASPP誘導的抗氧化作用依賴于Nrf 2。

研究團隊對iASPP調控Nrf2的分子機制作了進一步的探究，結果發現iASPP是通過位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）與Nrf2競爭性結合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進而提高Nrf2蛋白穩定性，促進Nrf2的核轉位，以及Nrf2對其下游抗氧化靶基因的轉錄激活，來發揮抑制ROS的作用。

鑒于iASPP的抗氧化活性，研究人員進一步研究了iASPP沉默是否能改善癌細胞對廣泛使用的化療藥物5-Fu的反應。結果表明，在5-Fu存在下，iASPP 敲除具有更明顯的促凋亡作用，iASPP的缺失使細胞對5-Fu誘導的細胞凋亡重新敏感。此外，Nrf 2沉默也能抑制iASPP過表達誘導的細胞凋亡抗性，證明Nrf 2激活是iASPP誘導凋亡抗性的主導機制。表明iASPP抑制可以通過抑制Nrf 2來提高癌細胞的ROS水平，從而增強5-Fu的化療效果。

胡穎教授研究團隊的這項工作揭示了氧化應激調控新機制，為逆轉腫瘤耐藥提供了新的線索。